2020年7月我們精選了m6A RNA甲基化研究領域IF > 7的6篇文獻供大家閱讀欣賞:
美國希望之城貝克曼研究所陳建軍課題組針對m6A去甲基化酶FTO開發(fā)了兩種有效的小分子抑制劑。FTO抑制通過限制癌癥干細胞的自我更新和抑制免疫逃逸在幾種類型癌癥的小鼠模型中均顯示出抗腫瘤作用。在此之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個特異性或非特異性的FTO抑制劑,包括R-2HG、MO-I-500等,但是這些小分子由于生物學功能溫和,敏感性和/或特異性較低,臨床潛力有限。研究人員對26萬種化合物通過基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選及驗證確定了CS1和CS2能夠選擇性結(jié)合并占據(jù)FTO的催化口袋,從而阻斷m6A修飾的寡核苷酸進入口袋,因此實現(xiàn)對FTO去甲基化酶活性的抑制。
體外實驗證實了CS1和CS2作為高效的FTO抑制劑,并且具有顯著的抗白血病療效。FTO抑制劑能夠顯著增加AML細胞凋亡及細胞周期阻滯,而且能夠有效地抑制白血病干細胞/起始細胞的自我更新。進一步通過RNA-seq發(fā)現(xiàn)FTO抑制或knockdown可能激活了“Apoptosis”信號通路,并抑制了“MYC targets V1”和“MYC targets V2”通路,從而實現(xiàn)對細胞凋亡和細胞周期的調(diào)控。體內(nèi)的實驗也顯示出CS1和CS2的抗白血病功效。聯(lián)系到FTO/m6A信號軸,作者發(fā)現(xiàn)FTO通過抑制YTHDF2介導的m6A修飾的LILRB4 mRNA穩(wěn)定性實現(xiàn)對LILRB4表達的正向調(diào)控,進一步研究揭示靶向FTO/m6A/LILRB4能夠使白血病細胞對T細胞毒性敏感,并克服低甲基化試劑誘導的免疫逃逸。因此這項研究表明FTO在癌癥干細胞自我更新和免疫逃逸中發(fā)揮了重要作用,并強調(diào)了靶向FTO治療癌癥的廣泛潛力。
雙鏈斷裂(DSBs)是最有害的DNA損傷,如果不修復,可能會導致基因組不穩(wěn)定或細胞死亡。這項研究報道了為應對DSBs,RNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在S43位點被ATM介導的磷酸化激活。然后磷酸化的METTL3被定位到DNA損傷部位,在DNA損傷相關RNA中使得腺嘌呤N6位置發(fā)生甲基化修飾,進而招募m6A讀蛋白YTHDC1進行保護。這樣,METTL3-m6A-YTHDC1信號軸調(diào)控DSBs位點DNA-RNA雜合體的積累,然后招募RAD51和BRCA1進行同源重組(HR)介導的修復。而METTL3缺陷的細胞則表現(xiàn)出HR缺陷、未修復的DSBs積累和基因組不穩(wěn)定。因此,METTL3缺失可顯著提高癌細胞和小鼠異種移植模型對基于DNA損傷治療的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了METTL3和YTHDC1在HR介導的DSB修復中的作用,可能對癌癥治療有重要意義。
T細胞METTL14缺失能夠誘發(fā)小鼠自發(fā)性結(jié)腸炎。其特征是炎癥細胞浸潤增加,結(jié)腸重量/長度比增加,Th1和Th17細胞因子增加。結(jié)腸炎的發(fā)展是由于功能失調(diào)的調(diào)節(jié)性T (Treg)細胞,因為野生型Treg細胞過繼轉(zhuǎn)移減弱了結(jié)腸炎的表型。與野生型對照相比,METTL14缺陷Treg細胞降低了RORγt表達。METTL14缺陷導致na?ve T細胞向誘導Treg細胞的誘導受損??股刂委熋黠@地減輕了結(jié)腸炎的發(fā)展。因此這項研究報道了基于干擾T細胞RNA甲基化的自發(fā)性結(jié)腸炎小鼠新的模型。結(jié)腸炎是T細胞介導的,并依賴于微生物組。這個模型可以為闡明致病途徑,研究腸道微生物組的貢獻和炎癥性腸病治療藥物的臨床前測試提供新的工具。
表觀遺傳改變發(fā)生在許多生理和病理過程中。m6A修飾是真核mRNA中最常見的修飾。然而,m6A修飾在病理性血管生成中的作用仍不清楚。這項研究發(fā)現(xiàn)缺氧應激后,內(nèi)皮細胞和小鼠視網(wǎng)膜中m6A修飾水平顯著上調(diào),這是由METTL3水平升高引起的。METTL3的沉默或過表達改變了體外內(nèi)皮細胞的生存能力、增殖、遷移和管腔的形成。體內(nèi)METTL3敲除降低了氧誘導視網(wǎng)膜病變模型的無血管區(qū)和病理性新生血管簇,抑制了堿燒傷誘導的角膜新生血管形成。機制上,METTL3通過m6A修飾靶基因(如LRP6和DVL1)來調(diào)控Wnt信號通路,發(fā)揮血管生成作用。METTL3增強了LRP6和DVL1的翻譯,依賴于YTHDF-1。綜上所述,本研究提示METTL3介導的m6A修飾是一種重要的缺氧應激反應機制。通過寫蛋白METTL3靶向m6A是治療血管生成性疾病的一項極有前景的策略。
越來越多的證據(jù)支持lncRNAs在m6A表觀遺傳修飾水平作為腫瘤發(fā)生和發(fā)展的主調(diào)控因子。然而,乳腺癌(BRCA)的潛在調(diào)控機制仍不清楚。這項研究揭示了LINC00942 (LNC942)作為癌基因,在BRCA的起始和發(fā)展過程中,促進METTL14介導的m6A甲基化,調(diào)控其靶基因CXCR4和CYP1B1的表達和穩(wěn)定性。具體來說,LNC942和METTL14在BRCA細胞和納入的BRCA組(n = 150)中顯著上調(diào),同時伴有m6A修飾水平的上調(diào)。功能上,LNC942可誘發(fā)強的致癌作用,促進細胞增殖和菌落形成,抑制細胞凋亡,進而提高BRCA細胞中METTL14介導的m6A甲基化水平及其CXCR4、CYP1B1相關的mRNA穩(wěn)定性和蛋白表達。機制上,LNC942通過具有特異性識別序列(+176—+265)直接招募METTL14蛋白,從而通過轉(zhuǎn)錄后m6A甲基化修飾在體內(nèi)外穩(wěn)定LNC942下游靶點CXCR4、CYP1B1的表達。因此,這項研究結(jié)果揭示了一個新的LNC942-METTL14-CXCR4/CYP1B1信號軸,為BRCA的防治提供了新的靶點和交互m6A表觀遺傳修飾機制。
惡性膠質(zhì)瘤是成人致死性的原發(fā)性腦瘤之一。如此糟糕的預后要求我們更好地理解這種疾病的癌癥相關信號通路。這項研究闡明了在膠質(zhì)瘤中調(diào)節(jié)增殖和腫瘤發(fā)生的一個MYC-miRNA-MXI1反饋回路。MYC通過miR-155和miR-23a簇抑制MXI1的表達,而MXI1則通過與MYC啟動子結(jié)合抑制其表達。過表達miR-155和miR-23a簇促進U87膠質(zhì)瘤細胞的腫瘤發(fā)生。此外,m6A RNA去甲基化酶FTO通過靶向MYC調(diào)節(jié)這一回路。甲氯滅酸乙酯(MA2)抑制FTO,增強化療藥物替莫唑胺(TMZ)抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖的作用,并負向調(diào)節(jié)回路。這些數(shù)據(jù)共同強調(diào)了膠質(zhì)瘤的一個關鍵調(diào)節(jié)回路,并為臨床治療提供了潛在的靶點。
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Cell報道YTHDF蛋白調(diào)控m6A新的作用模式!; 2020年2月m6A RNA甲基化研究總結(jié);
天昊生物具有多年基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀組等多組學檢測與分析的經(jīng)驗,m6A RNA甲基化作為表觀領域的一大熱點,天昊生物自主設計了m6A調(diào)控因子(writers/erasers/readers)差異表達分析檢測panel,還可以提供m6A修飾整體水平定量檢測,并結(jié)合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A調(diào)控因子影響的下游靶點,同時可對相關的靶點進行MeRIP-qPCR驗證。生信團隊亦可提供個性化的m6A數(shù)據(jù)庫挖掘與生信分析內(nèi)容。