【昊閱讀】Nature Genetics 7月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2019-08-01來(lái)源：天昊生物

(一)

A genetics-led approach defines the drug target landscape of 30 immune-related traits

以遺傳學(xué)為導(dǎo)向的方法定義30種免疫相關(guān)特征的藥物靶點(diǎn)

大多數(shù)候選藥物最終都未能通過(guò)后期臨床試驗(yàn),這主要是由于早期靶點(diǎn)選擇的效果不佳。具有遺傳學(xué)信息支持的藥物靶點(diǎn)更有可能具有治療效果，但基于全基因組尺度數(shù)據(jù)（如全基因組關(guān)聯(lián)研究）對(duì)復(fù)雜疾病進(jìn)行藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)仍然具有挑戰(zhàn)性。在本研究中,我們報(bào)告了通過(guò)功能基因組和免疫相關(guān)注釋的整合分析,并聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)連接知識(shí),可以最大限度地提高用于靶點(diǎn)驗(yàn)證的遺傳學(xué)信息性,并最終通過(guò)這個(gè)方法為30個(gè)免疫表型確定了基因水平和通路水平的靶點(diǎn)優(yōu)先級(jí)。我們演示了我們開(kāi)發(fā)的遺傳學(xué)主導(dǎo)藥物靶點(diǎn)優(yōu)先方法(優(yōu)先索引)如何成功識(shí)別并預(yù)測(cè)高通量細(xì)胞篩選中的活性測(cè)定 (包括L1000、CRISPR、誘變和患者衍生細(xì)胞檢測(cè)),能夠確定未探索目標(biāo)的優(yōu)先次序,并可以確定目標(biāo)級(jí)特征關(guān)系。優(yōu)先索引是一個(gè)開(kāi)放獲取、可擴(kuò)展的系統(tǒng),可以加速免疫介導(dǎo)疾病的早期藥物靶向選擇。

(二)

Recessive gene disruptions in autism spectrum disorder

自閉癥譜系障礙的隱性致病基因

每59個(gè)人中就有1個(gè)人罹患自閉癥譜系障礙(ASD)。全基因組關(guān)聯(lián)研究和大規(guī)模測(cè)序研究強(qiáng)烈提示常見(jiàn)變異和罕見(jiàn)新發(fā)變異參與ASD發(fā)病。隱性突變也被提示參與ASD,但其貢獻(xiàn)大小仍然不太明確。本研究中,我們?cè)谝粋€(gè)大型 ASD 隊(duì)列中,檢測(cè)到雙等位基因功能破壞性突變和破壞性錯(cuò)義突變的富集,攜帶患者約占總病例的5%。這些患者中只有10%為女性,提示女性保護(hù)現(xiàn)象。我們記錄的攜帶雙等位基因突變的已知或新出現(xiàn)的隱性神經(jīng)發(fā)育基因包括CA2、DDHD1、NSUN2、PAH、RARB、ROGDI、SLC1A1、USH2A),以及以前未與ASD相關(guān)的其他基因,包括FEV(FEV轉(zhuǎn)錄因子,ETS家族成員),它編碼了血清素回路的核心調(diào)控原件。我們的數(shù)據(jù)完善了隱性突變對(duì)ASD貢獻(xiàn)的估計(jì),并為ASD未知的生物途徑提供了新的線索。

(三)

A deletion mutation in TaHRC confers Fhb1 resistance to Fusarium head blight in wheat

TaHRC中的缺失突變賦予Fhb1對(duì)小麥赤霉病的抗性

主要由禾谷鐮孢菌引起的小麥赤霉病(FHB)是一種危害全球小麥生產(chǎn)的破壞性病害。Fhb1是中國(guó)種質(zhì)資源中發(fā)現(xiàn)的數(shù)量性狀基因座，對(duì)小麥抗Fhb病的影響最大最穩(wěn)定。在這里，我們表明一種編碼假定富含組氨酸的鈣結(jié)合蛋白的基因TaHRC，是Fhb1介導(dǎo)的Fhb抗性的關(guān)鍵決定因素。我們證明TaHRC編碼一種導(dǎo)致FHB易感性的核蛋白，跨越該基因起始密碼子的缺失導(dǎo)致FHB抗性。不同材料中TaHRC-R等位基因的相同序列表明Fhb1具有單一的起源，系統(tǒng)發(fā)育和單體型分析表明TaHRC-R等位基因最有可能來(lái)自攜帶Dahongpao單體型。這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了一條新的途徑，通過(guò)生物工程方法操縱TaHRC序列來(lái)提高小麥和其他谷類(lèi)作物的FHB抗性。

(四)

Mutation of a histidine-rich calcium-binding-protein gene in wheat confers resistance to Fusarium head blight

小麥富含組氨酸的鈣結(jié)合蛋白基因的突變賦予對(duì)鐮孢菌頭疫病的抗性

主要由鐮孢屬物種引起的頭疫病或穗疫病可摧毀幾乎所有主要谷物作物(特別是小麥)，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失，并對(duì)人類(lèi)和牲畜造成健康威脅。然而，在培育高抗性品種方面的成績(jī)?nèi)圆涣钊藵M意。在此，我們分離了主要效應(yīng)小麥數(shù)量性狀基因座—Qfhs.njau-3B，并表明它與先前命名的小麥赤霉病抗性基因相同。Fhb1源于染色體3BS上富含組氨酸的鈣結(jié)合蛋白基因3’外顯子的罕見(jiàn)缺失。用Fhb1序列轉(zhuǎn)化的小麥和擬南芥對(duì)禾谷鐮孢菌傳播都表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗性。該基因同源物在植物中的翻譯產(chǎn)物保存良好，可能對(duì)植物生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。Fhb1不僅可用于抑制糧食作物中的鐮孢菌頭疫病，還可用于改良其他易受鐮孢菌物種傷害的植物。

(五)

Quantitative evidence for early metastatic seeding in colorectal cancer

結(jié)直腸癌早期轉(zhuǎn)移播種的定量證據(jù)

目前，腫瘤的轉(zhuǎn)移時(shí)機(jī)和分子決定因素都未知,阻礙了其治療和預(yù)防工作。本研究中,我們通過(guò)分析來(lái)自23名結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移或者腦轉(zhuǎn)移患者的118例活檢樣本的外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)來(lái)描述這一致命過(guò)程的進(jìn)化動(dòng)態(tài)。資料顯示,原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移之間的基因組差異較低,且在很早期就已經(jīng)有腫瘤驅(qū)動(dòng)基因參與。在空間腫瘤生長(zhǎng)模型和統(tǒng)計(jì)推理框架內(nèi)的分析表明, 癌瘤在臨床上還檢測(cè)不到的時(shí)候(通常小于0.01 cm3)，就有患者出現(xiàn)早期種植轉(zhuǎn)移(81%,21個(gè)可評(píng)估患者中有17個(gè))。我們?cè)?/span>2,751例結(jié)腸直腸癌的獨(dú)立隊(duì)列中驗(yàn)證早期驅(qū)動(dòng)因素和轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián),證明了它們作為轉(zhuǎn)移生物標(biāo)志物的效用。這一概念和分析框架提供了定量的在體證據(jù),證明了在結(jié)腸直腸癌的早期就有系統(tǒng)性傳播可能發(fā)生,并闡明了患者分層和靶向治療腫瘤驅(qū)動(dòng)因素的策略。

(六)

The genetic evolution of metastatic uveal melanoma

轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的遺傳進(jìn)化

葡萄膜黑色素瘤是一種臨床上獨(dú)特且特別致命的黑色素瘤亞型，起源于眼睛中的黑色素細(xì)胞。在這里，我們對(duì)35名患者的原發(fā)性葡萄膜黑色素瘤及其匹配轉(zhuǎn)移進(jìn)行了多區(qū)域基因測(cè)序。我們觀察到以前未知的驅(qū)動(dòng)突變，并建立了這些和已知驅(qū)動(dòng)突變進(jìn)行選擇的順序。轉(zhuǎn)移瘤有不同于原發(fā)腫瘤的基因組變化；轉(zhuǎn)移性播散有時(shí)發(fā)生在原發(fā)性腫瘤發(fā)展的早期。我們的研究為黑色素瘤亞型的遺傳學(xué)和進(jìn)化提供了新的見(jiàn)解，為進(jìn)展和治療提供了潛在的生物標(biāo)志物。

(七)

Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma

基因組測(cè)序分析確定了與鼻咽癌高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒亞型

愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(EBV)感染在世界范圍內(nèi)無(wú)處不在，并與多種癌癥相關(guān)，包括鼻咽癌(NPC)。EBV病毒基因組變異在NPC發(fā)展中的重要性及其在中國(guó)南方的顯著流行尚未得到充分探討。通過(guò)270株EBV分離株的大規(guī)模基因組測(cè)序和中國(guó)EBV分離株的兩階段關(guān)聯(lián)研究，我們?cè)?/span>BALF2中鑒定出兩個(gè)與鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的非同義EBV變異體。這些變異的累積效應(yīng)占中國(guó)南方NPC總體風(fēng)險(xiǎn)的83%。風(fēng)險(xiǎn)變異的系統(tǒng)發(fā)育分析揭示了亞洲的獨(dú)特起源，隨后是NPC流行區(qū)的克隆擴(kuò)增。我們的研究結(jié)果為中國(guó)南方的NPC地方病提供了新的見(jiàn)解，也有助于識(shí)別NPC病的高危人群。

(八)

Rational targeting of a NuRD subcomplex guided by comprehensive in situ mutagenesis

綜合原位誘變指導(dǎo)下NuRD亞復(fù)合物的合理靶向

胎兒球蛋白的發(fā)育沉默既是時(shí)空基因調(diào)控的范例，也是β-血紅蛋白病治療干預(yù)的機(jī)會(huì)。核小體重塑和去乙?；?/span>(NuRD)染色質(zhì)復(fù)合物參與γ-珠蛋白抑制。我們使用集合CRISPR篩選來(lái)全面破壞成人紅細(xì)胞前體中的NuRD蛋白編碼序列。胎兒血紅蛋白(HbF)控制所必需的是NuRD蛋白家族旁系的非冗余亞復(fù)合物，我們通過(guò)親和層析和鄰近標(biāo)記質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)證實(shí)了其組成。繪制頂部功能指南RNAs確定了關(guān)鍵蛋白質(zhì)界面，其中框架內(nèi)等位基因由于亞基的不穩(wěn)定或功能改變而導(dǎo)致功能喪失。我們確定了CHD4的突變，其對(duì)細(xì)胞適應(yīng)性的要求與原代人紅細(xì)胞前體和轉(zhuǎn)基因小鼠的HbF抑制無(wú)關(guān)。最后，我們證明了從NuRD現(xiàn)象中隔離CHD4復(fù)制了這些突變。這些結(jié)果表明了一種發(fā)現(xiàn)適合合理生化靶向的蛋白質(zhì)復(fù)合物特征的通用方法。

(九)

High-throughput identification of human SNPs affecting regulatory element activity

高通量技術(shù)檢測(cè)影響人類(lèi)調(diào)控原件活性的SNP

人類(lèi)基因組有數(shù)百萬(wàn)個(gè)SNPs，大多數(shù)都是非編碼區(qū)的,并且可能位于假定的調(diào)控元件區(qū)域。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)將許多SNPs與人類(lèi)特征或基因表達(dá)水平聯(lián)系起來(lái),但很少具有足夠的分辨率來(lái)識(shí)別真正的功能SNPs。 以前,基于報(bào)告基因工具檢測(cè)SNP對(duì)調(diào)控原件的活力影響，其篩選通量顯然是不夠的。本研究中,我們利用SuRE報(bào)告檢測(cè)技術(shù)的通量和分辨率來(lái)探究 590 萬(wàn)個(gè) SNPs (包括 57% 已知的常見(jiàn) SNPs)對(duì)增強(qiáng)子和啟動(dòng)子活力的影響。我們確定了超過(guò) 30,000 個(gè) SNPs可以改變調(diào)控原件的活性,且部分呈現(xiàn)細(xì)胞特異性。此數(shù)據(jù)集與 GWAS 結(jié)果的集成可能有助于確定作為人類(lèi)特征的 SNPs 遺傳調(diào)控模式基礎(chǔ)。

(十)

Inferring protein 3D structure from deep mutation scans

從深度突變掃描推斷蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)

我們描述了一種三維(3D)結(jié)構(gòu)確定的實(shí)驗(yàn)方法，該方法利用了高通量突變掃描日益增加的便利性。受成功使用自然進(jìn)化序列共變異計(jì)算蛋白質(zhì)和核糖核酸折疊的啟發(fā)，我們探索了“實(shí)驗(yàn)室”合成序列變異是否也可能產(chǎn)生三維結(jié)構(gòu)。我們分析了五次大規(guī)模突變掃描，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中陽(yáng)性上位性最大的殘基對(duì)足以確定三維折疊。我們表明，三種蛋白質(zhì)、核酶和蛋白質(zhì)相互作用的基因篩選中最強(qiáng)的上位性配對(duì)揭示了大分子內(nèi)部和之間的三維接觸。使用這些實(shí)驗(yàn)上位對(duì)，我們計(jì)算GB1結(jié)構(gòu)域(在晶體結(jié)構(gòu)的1.8??內(nèi))和WW結(jié)構(gòu)域(2.1??)。我們提出了減少接觸預(yù)測(cè)所需突變體數(shù)量的策略，表明基于基因組學(xué)的技術(shù)可以有效預(yù)測(cè)三維結(jié)構(gòu)。

(十一)

Determining protein structures using deep mutagenesis

利用深度誘變確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

確定大分子的三維結(jié)構(gòu)是生物學(xué)研究的主要目標(biāo)，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)和功能之間有著密切的關(guān)系；然而，成千上萬(wàn)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域仍然具有未知的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)測(cè)定通常依賴于物理技術(shù)，包括x光結(jié)晶學(xué)、核磁共振波譜和低溫電子顯微鏡。在這里，我們提出了一種方法，該方法允許僅通過(guò)測(cè)量分子突變變體的活性來(lái)確定生物大分子的高分辨率三維骨架結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)確定的遺傳方法依賴于突變之間遺傳相互作用(上位性)的量化和直接與間接相互作用的區(qū)分。這為結(jié)構(gòu)確定提供了另一種實(shí)驗(yàn)策略，有可能揭示功能性和體內(nèi)結(jié)構(gòu)。