【昊閱讀】Blood期刊新文：基因組變異情況對濾泡性淋巴瘤患者的預(yù)后至關(guān)重要

發(fā)稿時間：2018-12-24來源：天昊生物

研究背景

l 濾泡性淋巴瘤（FL）是一種臨床結(jié)果多樣的異質(zhì)性疾病。盡管蒽環(huán)類藥物和常規(guī)利妥昔單抗治療已經(jīng)在近80%患者中達(dá)到10年左右的總生存率，但20-30％的FL患者仍然會在診斷/治療后的2年內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展。這些患者急需治療前的風(fēng)險評估策略，而現(xiàn)有的策略主要是一些基于臨床指標(biāo)的方法，如濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（FLIPI），PRIMA-Prognostic 指數(shù)等。

l 風(fēng)險評估策略中整合腫瘤基因組變異已被證明可改善FL預(yù)后預(yù)測。如最新提出的臨床風(fēng)險模型（m7-FLIPI評分），整合了包括腫瘤基因組突變等三個方面的信息（7個基因的突變情況，FLIPI分值和ECOG評估），進(jìn)一步提高了濾泡性淋巴瘤（FL）的風(fēng)險分類。

l 除致病突變和異常基因表達(dá)外，研究發(fā)現(xiàn)FL中微觀或亞顯微的染色體畸變非常多見;還有一些顯示有預(yù)后影響。但到目前為止，這些基因組結(jié)構(gòu)變異還未應(yīng)用于臨床的風(fēng)險分層和預(yù)后指導(dǎo)。

研究方法

l 樣本： SWOG S0016試驗來源的255個FFPE淋巴瘤組織標(biāo)本

l 檢測方法：Affymetrix OncoScan? FFPE芯片實現(xiàn)染色體基因組陣列檢測（CGAT），檢測腫瘤組織全基因組拷貝數(shù)變異和雜合性缺失(LOH)信息; chromosome arm based aberration code (CAC)方法篩選候選染色體臂；survival predictive power analysis（SSP）方法篩選候選基因組區(qū)段。

l 分析內(nèi)容：評估拷貝數(shù)變異和拷貝數(shù)中性的雜合性缺失（CNAs，cnLOH）對早期進(jìn)展（2年內(nèi)進(jìn)展或死亡）、無進(jìn)展存活期（PFS）和總體存活率（OS）的影響；探討基因組變異與療效的相互作用情況

研究結(jié)果

l 染色體異常在FL中為多發(fā)事件：在246例獲得有效實驗結(jié)果的樣本中，242例（98.4%）表現(xiàn)出基因組拷貝數(shù)異常（平均異常事件個數(shù)為8）。

圖：FL樣本中基因組變異總數(shù)匯總

l 基因組復(fù)雜性增加（變異總數(shù)）與FL預(yù)后不良相關(guān)（P=0.022）。變異總數(shù)增加也與更差的無進(jìn)展存活期（PFS）和總體存活率（OS）相關(guān)。

圖：FL樣本中基因組變異總數(shù)與更差的生存情況正相關(guān)

l  特定的染色體臂對臨床預(yù)后至關(guān)重要：染色體2p上的cnLOH可預(yù)測早期進(jìn)展；17q的基因組獲得（>1Mb,下同）與更差的無進(jìn)展存活期（PFS）相關(guān)；2p的基因組獲得和2q, 8q, 16p, 17p以及 22q的基因組缺失與更差的總體存活率（OS）相關(guān)。

l  SPP分析確定與生存相關(guān)的重要基因組區(qū)段。確定212, 442, 和 402個基因組區(qū)段與早期進(jìn)展，PFS,OS相關(guān)。

圖：SPP分析確定的與生存相關(guān)的重要基因組區(qū)段（僅列出統(tǒng)計顯著的）

l 治療與基因組變異相互作用情況：染色體16p上出現(xiàn)大片段缺失（>1Mb）的患者,CHOP-RIT治療效果可能優(yōu)于CHOP-R.

l 預(yù)后標(biāo)志物和基因組復(fù)雜度：分析提示除了染色體4q和5q上的變異，其它檢測出的基因組變異預(yù)后標(biāo)志物與高基因組復(fù)雜度相關(guān)。

l 預(yù)后標(biāo)志物的獨立樣本驗證：對m7-FLIPI研究中GLSG2000和BC cancer人群樣本進(jìn)行預(yù)后標(biāo)志物的獨立樣本驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在我們的預(yù)后標(biāo)志物列表中有4個基因，也在基于二代測序的m7-FLIPI研究中被提示拷貝數(shù)變異與預(yù)后相關(guān)。在m7-FLIPI 研究中, CDKN2A和TP53缺失與更差的PFS相關(guān) (P<0.05,
	

		pairwise log rank test); CD79B的重復(fù)和CREBBP 的缺失則不相關(guān)。同時考慮四個基因時，至少攜帶2個基因異常的患者PFS更差，且顯著，這一結(jié)果與本研究一致。
l 遺傳標(biāo)記降低了臨床預(yù)后因子的預(yù)測顯著性：對于230例同時擁有遺傳和臨床因子信息的患者，分析表明：對于PFS，在不考慮基因組變異量情況下，臨床預(yù)后因子的共同預(yù)測作用顯著（P<0.0001）;在矯正了基因組變異情況后，結(jié)果不再顯著（P=0.69）；對于OS，在不考慮基因組變異量情況下，臨床預(yù)后因子的共同預(yù)測作用顯著（P<0.036）;在矯正了基因組變異情況后，預(yù)測效果降低且結(jié)果不再顯著（P=0.091）。

	

研究結(jié)論

對于尚未治療的FL確診患者，采用CGAT評估基因組變異可提高患者的風(fēng)險分層，為靶向治療的進(jìn)一步發(fā)展提供支持。

參考文獻(xiàn)：

Xiaoyu Qu，et al. Genomic alterations important for the prognosis in patients with follicular lymphoma treated on SWOG study S0016. Blood 2018 ：blood-2018-07-865428；